当人体长期处于慢性感染时，免疫T细胞也会进入一种“精疲力尽”的状态。通过回输新鲜的免疫细胞可以逆转T细胞的衰竭，并可以治疗慢性病毒感染！
撰文：细胞中心白泽
我们都知道，免疫细胞是人体的防御官，可以清除入侵的病毒、病原体、体内的衰老细胞、突变细胞以及癌细胞。但是某些时候，免疫T细胞也会变得“没有力气”再发挥功能，进入一种“精疲力尽”的状态。
精疲力尽的T细胞无法杀死有害细胞和病原体，不仅无法让我们保持健康，更会促进疾病的发生。而发生T细胞衰竭的癌症患者，往往治疗效果更差。
那么有没有办法逆转T细胞衰竭呢？恢复T细胞的活力呢？
来自埃默里疫苗中心的研究人员发现通过回输新鲜的免疫细胞可以逆转T细胞的衰竭，并可以治疗慢性病毒感染！
相关的论文也发表在《PNAS》（《美国国家科学院院报》）上。
当人体发生感染时，身体内发出的信号就会激活T细胞。收到指令的T细胞就会大量增殖形成T细胞军队，向感染的地方发起进攻。急性感染时，一旦威胁会清除或者炎症消退，T细胞就会功成身退，形成记忆T细胞。
但是当人体长期处于慢性感染时，T细胞不断的受到刺激，长期处于被激活的兴奋状态，仿佛喝了红牛，兴奋了几天几夜。长期如此，随着感染的不断加重和持续，T细胞将不堪重负，逐渐丧失能力，形成“精疲力尽”的T细胞。
在本次研究中，研究人员就分析了慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型。结果发现：
CD8+T细胞是消除感染的助力军，但是在这样的长期慢性感染下，LCMV病毒会导致CD4+T细胞的衰竭，而CD4+T细胞的衰竭又直接导致了CD8+T细胞的大量衰竭。
但是当Aubert教授将来自未受感染的其他小鼠的CD4+T细胞重新回输到病毒感染的小鼠体内时，奇迹发生了！
原本衰竭的CD8+T细胞重新恢复了活力！慢性感染小鼠体内的CD8+T细胞又开始大量繁殖并发挥作用。
untreated：未治疗的小鼠 +SMARTA：经过细胞回输的感染小鼠体内的CD8+T细胞
而这样的现象却没有发生在未感染的小鼠体内。作为对照组，研究人员同时也将未感染的CD4+T细胞回输到了其他未感染的小鼠体内，但是小鼠体内的CD8+T细胞却没有相应的增加。
PD-1是当今癌症治疗中最火热的免疫治疗中的一员，能够激活T细胞，有效治疗多个转移或复发的恶性实体瘤。同样是作用于T细胞，PD-1治疗联合CD4+T细胞回输又会碰撞出怎样的效果呢？
研究结果显示：当单纯的回输CD4+T细胞时，小鼠体内的病毒水平在1个月后出现了显著的下降。但是当两者联合使用时，效果令人不可思议：
小鼠体内的病毒水平下降了约10倍左右！在某些感染小鼠体内，甚至检测不到病毒的存在了！
细胞回输联合PD-L1治疗慢性感染小鼠A：T细胞功能 B：病毒水平
该实验的研究员Alice Kamphorst表示：“以前我们还没有看到在这个系统中的病毒水平的显著下降。”
不光是在病毒感染中，甚至是在癌症的发生发展中也会存在T细胞的衰竭。为此，来自LJI研究院的Anjana Rao博士找到了另一种新的方法来逆转T细胞衰竭。敲除Nr4a基因的CAR-T细胞是75%的癌症小鼠都存活超过了90天，且肿瘤组织仍在不断的缩小。
细胞是人体的基本组成单位，细胞的衰竭、免疫细胞系统的衰退不仅是我们衰老的根源，更是癌症发生的主要因素。无论是细胞回输还是敲除基因，如果能长期的使细胞保持在一个健康且有活力的状态，或许有一天，抵御癌症、对抗衰老都将成为可能。
参考资料：
1、Rachael D. Aubert, Alice O. Kamphorst, et al. Antigen-specific CD4 T-cell help rescues exhausted CD8 T cells during chronic viral infection, PNAS(2011)
2、Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15(8):486-99. doi: 10.1038/nri3862. Review. PubMedPMID: 26205583;